La última pieza misteriosa que compone el genoma humano, el cromosoma Y, asociado con el desarrollo masculino, por fin ha sido secuenciado al completo. Lo ha logrado un equipo formado por más de cien investigadores de todo el mundo, entre ellos varios de la Universidad Johns Hopkins de Estados Unidos.
Este avance, además de completar el código genético del cromosoma Y, puede dar información sobre el papel que este puede tener en el desarrollo específico de los hombres, en su fertilidad (tiene que ver con la producción de esperma) y en enfermedades de carácter genético como el cáncer.
"Ahora que tenemos esta secuencia 100% completa del cromosoma Y, podemos identificar y explorar numerosas variaciones genéticas que podrían estar impactando los rasgos y enfermedades humanos de una manera que no podíamos hacer antes", dijo uno de los autores de estudio y genetista, Dylan Taylor. Antes solo se conocían partes del cromosoma masculino. La nueva secuencia rellena los huecos en más del 50% de la longitud del cromosoma Y.
El estudio ha sido dirigido por el Consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), un equipo de investigadores financiado por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), que pertenece a los Institutos Nacionales de Salud americanos. Se ha publicado en Nature.
La secuencia de ADN que comprende los cromosomas codifica los genes y los circuitos genéticos que guían el desarrollo y la función de todas las células de los organismos vivos. El cromosoma Y ha sido particularmente difícil de decodificar debido a sus patrones moleculares repetitivos, pero la nueva tecnología de secuenciación y los algoritmos bioinformáticos permitieron a los científicos resolver estas secuencias de ADN.
El equipo reveló las estructuras de las familias de genes reguladores de los espermatozoides y descubrió 41 genes adicionales en el cromosoma Y. También descubrió las estructuras de genes que se cree que desempeñan papeles importantes en el crecimiento y funcionamiento del sistema reproductivo del hombre.
"Completamos el diagrama de cableado para todos estos interruptores genéticos que se activan a través del cromosoma Y, muchos de los cuales son críticos para las contribuciones genéticas al desarrollo masculino", dijo el autor Michael Schatz. “Estamos en un punto en el que los científicos pueden empezar a utilizar este mapa. Anteriormente estábamos ciegos a diferentes partes del genoma y a diferentes mutaciones, pero ahora que podemos ver el genoma completo, esperamos poder agregar nuevos conocimientos sobre la genética de muchas enfermedades diferentes”.
Según el NHGRI, en muchas ocasiones se hace referencia al cromosoma Y junto al X por el papel que juega en el desarrollo sexual humano y, aunque su papel es crucial, los factores involucrados en el desarrollo sexual de los seres humanos están dispersos por todo el genoma y son muy complejos, dando lugar a la variedad de características sexuales humanas que se encuentran entre hombres, mujeres e individuos intersexuales. Estas categorías no equivalen al género, que es una construcción social. Además, trabajos recientes demuestran que los genes del cromosoma Y contribuyen a otros aspectos de la biología humana, como el riesgo y la gravedad del cáncer.
La complicación de secuenciar el cromosoma Y
Hace 20 años, los científicos completaron la primera secuencia del genoma humano. Eso sí, quedaron lagunas en las secuencias de los 23 cromosomas. Estos huecos eran pequeños en el resto de la secuencia del genoma (el equipo del Consorcio T2T logró rellenarlos en 2022), no así en el cromosoma Y, en el que más de la mitad de la secuencia continuaba siendo una incógnita.
La complicación para secuenciar al completo el cromosoma Y viene de que es muy repetitivo. Todos los cromosomas poseen regiones que se repiten, pero en el cromosoma masculino la repetición es continua. El NHGRI compara la tarea de reunir datos de la secuenciación con leer un libro largo que estuviera cortado en tiras. “Si todas las líneas del libro son únicas, es más fácil determinar el orden en que van. Sin embargo, si la misma oración se repite miles o millones de veces, el orden original de las tiras es mucho menos claro. Si bien todos los cromosomas humanos contienen repeticiones, alrededor de 30 millones de letras del cromosoma Y son secuencias repetitivas. Es como si las mismas frases se repitieran durante la mitad del libro”, dice en un comunicado publicado en su página web.
Precisamente lo organizadas que están las repeticiones fue algo que sorprendió mucho a los investigadores. “No sabíamos qué constituía exactamente la secuencia que faltaba. Podría haber sido muy caótico, pero, en cambio, casi la mitad del cromosoma está formado por bloques alternos de dos secuencias repetidas específicas conocidas como ADN satélite. Hace un patrón hermoso, parecido a una colcha”, dijo Adam Phillippy.
La secuencia completa del cromosoma Y también revela cualidades importantes de regiones médicamente relevantes. Una de esas secciones del cromosoma Y se llama región del factor de azoospermia, un tramo de ADN que contiene varios genes que están involucrados en la producción de esperma. Con la secuencia recién completada, los investigadores estudiaron la estructura de un conjunto de repeticiones invertidas o “palíndromos” en la región del factor de azoospermia.
"Esta estructura es muy importante porque ocasionalmente estos palíndromos pueden crear bucles de ADN", dijo Arang Rhie. "A veces, estos bucles se cortan accidentalmente y crean eliminaciones en el genoma".
Se sabe que estas eliminaciones en la región del factor de azoospermia alteran la producción de esperma y, por lo tanto, estos palíndromos podrían influir en la fertilidad del hombre. Con una secuencia completa del cromosoma Y, los investigadores pueden analizar con mayor precisión estas eliminaciones y sus efectos sobre la producción de esperma.
El reciente avance viene a completar la secuencia completa del genoma humano publicada por el Consorcio T2T en 2022 y el pangenoma publicado en mayo de 2023 por el Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano, que cuenta con la financiación del NHGRI.
Referencias:
- Hallast, P., Ebert, P., Loftus, M. et al. Assembly of 43 human Y chromosomes reveals extensive complexity and variation. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06425-6
- Rogers, A. New sequence reveals genomic factors in fertility, including sperm production. https://www.genome.gov/news/news-release/researchers-assemble-the-first-complete-sequence-of-a-human-y-chromosome
