La investigación oncológica ha dado un paso más hacia el futuro con el descubrimiento de nuevas formas de atacar los mecanismos genéticos que impulsan el cáncer. En un reciente avance, se ha identificado cómo las alteraciones en el proceso de empalme alternativo de ARN pueden influir en la proliferación de células cancerosas, lo que abre la puerta a terapias más personalizadas y eficaces. Este avance se basa en el uso de un algoritmos llamado spotter que se ha usado para analizar grandes volúmenes de datos genómicos, una estrategia innovadora que podría revolucionar la medicina personalizada contra el cáncer.
Un estudio publicado en Nature Communications, liderado por el doctorando Miquel Anglada-Girotto y un equipo del Centre for Genomic Regulation, ha revelado un nuevo enfoque para identificar exones involucrados en la progresión del cáncer. Los investigadores utilizaron herramientas in silico para rastrear variaciones de isoformas de ARN y su impacto en la proliferación celular.
Aplicaciones prácticas
La identificación de más de 1.000 exones que afectan la proliferación celular en cáncer, muchos de ellos en genes no previamente asociados a esta enfermedad, representa un avance crucial. "Este enfoque permite priorizar exones que pueden ser claves en terapias basadas en el empalme alternativo", señala el estudio. La tecnología desarrollada, que combina perfiles de expresión genética y algoritmos de predicción de IA, permite identificar con precisión exones que podrían ser dirigidos por fármacos. A corto plazo, esto facilitaría el diseño de terapias más específicas, reduciendo los efectos secundarios y aumentando la eficacia de los tratamientos.
El uso de herramientas in silico para analizar datos genéticos ofrece además un método mucho más eficiente que los enfoques experimentales tradicionales. Anteriormente, la validación de exones específicos requería costosos y laboriosos experimentos caso por caso, lo que limitaba el alcance de las investigaciones. Con este nuevo enfoque, los investigadores pueden ahora analizar un mayor número de genes y obtener resultados más rápidamente, lo que acelerará el desarrollo de nuevas terapias.
Las herramientas in silico se refieren al uso de modelos computacionales y simulaciones realizadas por ordenador para analizar datos biológicos o químicos. El término "in silico" se deriva del latín, en analogía a "in vitro" (experimentos en laboratorio) o "in vivo" (experimentos en organismos vivos). En este contexto, significa que los experimentos o análisis se llevan a cabo de manera virtual utilizando algoritmos y software, en lugar de métodos experimentales tradicionales.
Desde Muy Interesante se le ha consultado a Anglada-Girotto sobre estas aplicaciones: "Nuestra investigación ha resaltado la importancia que tiene el empalme alternativo para el desarrollo del cáncer de forma complementaria a las muy estudiadas mutaciones. Pensamos que esto representa el inicio de una rama importante de tratamientos que necesita de mucha más investigación para llegar al mismo nivel que los tratamientos basados en inhibición de oncogenes mutados. Por lo que esperamos un cambio de enfoque más a largo plazo que complementará los tratamientos existentes"
Hacia la medicina personalizada
Uno de los aspectos más revolucionarios de este estudio es su impacto en la medicina personalizada. El análisis de los exones identificados sugiere que el empalme alternativo del ARN, un proceso crucial en la regulación génica, puede desempeñar un papel fundamental en cómo el cáncer responde a distintos tratamientos. Al predecir cómo la manipulación de determinados exones afecta la proliferación celular, los médicos podrían ajustar los tratamientos según el perfil genético específico del paciente. Esto abre la posibilidad de diseñar terapias personalizadas que se adapten mejor a la biología de cada tipo de cáncer.
El estudio también destaca el potencial de los exones identificados para influir en la sensibilidad a ciertos medicamentos. Esto es particularmente importante en el contexto de la resistencia a los tratamientos, un problema común en muchos tipos de cáncer. "Nuestra investigación sugiere que al alterar los exones adecuados, se puede modificar la respuesta de las células tumorales a determinados fármacos, lo que aumenta las posibilidades de éxito terapéutico", explica Anglada-Girotto.
Genes, exones y empalmes, ¡vaya lío!
¿Qué es un gen? Un gen es una secuencia de ADN que contiene las instrucciones necesarias para que una célula fabrique proteínas. Las proteínas son moléculas esenciales para la estructura y función de las células. Los genes se componen de exones e intrones. Los exones son las partes del gen que contienen la información para codificar proteínas, mientras que los intrones son segmentos que no tienen esa función.
¿Qué es el ARN? El ARN (ácido ribonucleico) es una molécula similar al ADN que actúa como intermediaria. Cuando un gen se "activa" para producir una proteína, primero se copia a una molécula de ARN a través de un proceso llamado transcripción. Este ARN inicial se llama ARN precursor (ARN precursor), y en él están presentes tanto los exones como los intrones.
¿Qué es el empalme? El empalme es el proceso mediante el cual los intrones se eliminan del ARN precursor y los exones se unen entre sí para formar el ARN mensajero (ARNm) maduro. Este ARNm maduro es lo que las células utilizan para fabricar proteínas. El empalme es fundamental porque asegura que solo se conserven las partes del gen que son necesarias para codificar la proteína.
En resumen, los intrones son secuencias de ADN que no codifican para proteínas y se eliminan durante el proceso de empalme, mientras que los exones son las partes codificantes que, al ensamblarse correctamente, permiten la producción de proteínas. Este proceso permite que las células generen múltiples variantes de proteínas a partir de un solo gen, según las necesidades del organismo.
Los próximos pasos
El propio Anglada-Giroto lo expresa así: "El empalme alternativo se caracteriza por qué genes cambian su empalme generando una versión diferente con actividades diferentes y por cómo los factores de empalme ("splicing factors") regulan la toma de decisión de qué empalmes crear para cada uno de los genes que se expresan en la célula. Por un lado estamos trabajando en aplicar nuestro algoritmo, spotter, para identificar tratamientos basados en la modulación del empalme en glioblastoma, aprovechando la misma via de suministración aprobada recientemente para Nusinersen. Y, por otro lado, en colaboración con el laboratorio dirigido por Andrea Califano (Columbia University), he desarrollado un algoritmo para identificar cómo el cáncer reorganiza los factores de empalme a su favor para impulsar la enfermedad".
En cuanto al feedback de la comunidad científica, nos cuentan lo siguiente: "Por ahora no hemos recibido mucho feedback más allá del aprecio por trabajar en esta dirección y ofrecer un método sistémico para estudiar la contribución del empalme en cáncer. Pero es normal, se requiere tiempo para digerir y construir sobre lo que hemos desarrollado. El estudio del empalme alternativo no es tan generalizado como de las mutaciones en oncología por lo que se requerirán de muchos más estudios y grupos de investigación con este foco para que se cree un campo de investigación tan sólido que avance a la misma velocidad. Quisiera destacar el grupo dirigido por el médico Omar-Abdel Wahab en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center por desarrollar tratamientos basados en la regulación del empalme alternativo en cáncer que, en mi opinión, se van a poder probar en pacientes relativamente pronto".
Referencias
- Anglada-Girotto, M., Ciampi, L., Bonnal, S., Head, S. A., Miravet-Verde, S., & Serrano, L. (2024). In silico RNA isoform screening to identify potential cancer driver exons with therapeutic applications. Nature Communications, 15, 7039.
