Seguro que alguna vez has escuchado el nombre de enfermedades como la fibrosis quística o la esclerosis lateral amiotrófica o más conocida por sus siglas ELA. Estas enfermedades se consideran raras, es decir, afectan en torno a 1-9 personas por cada 100,000 habitantes. Según la Comisión Europea, para que una enfermedad se pueda considerar rara o poco frecuente tiene que afectar a menos de 5 personas por cada 10,000 habitantes (1) -aunque esto también depende de la población concreta de estudio.
La talasemia, por ejemplo, es un trastorno de la sangre hereditario que históricamente tenía una alta prevalencia en la zona del Mediterráneo a diferencia de la zona norte de Europa, aunque esto se ha erradicado con los movimientos migratorios (2)-. En su conjunto, se estima que las enfermedades raras o poco frecuentes impactan en más de 300 millones de personas en todo el mundo y alcanzan los 3 millones de pacientes en España. En algunos casos, estas cifras de prevalencia pueden ser incluso inferiores, como es el caso de las enfermedades ultra raras, siendo de menos de 1 persona de cada 50.000 individuos (3). A pesar de lo difícil que es estimar cuántas hay, existen 6,000 enfermedades identificadas, muchas de las cuales presentan causas genéticas complejas y síntomas variados.
Pese a los esfuerzos por la identificación y el diagnóstico, un paciente con una enfermedad rara espera una media de 5 años para obtener un diagnóstico y solo el 40% de estos pacientes puede acceder a un tratamiento disponible o eficaz (4). Por esta razón, para entender los mecanismos que hay detrás de las enfermedades raras, y encontrar terapias efectivas, se requiere enfoques innovadores y herramientas científicas que maximicen los recursos disponibles. Una estrategia particularmente prometedora en la investigación biomédica ha sido el empleo de modelos animales, destacando entre ellos un insecto: Drosophila melanogaster, conocido comúnmente como la mosca de la fruta o mosca del vinagre (5).
¿Por qué se utilizan las moscas para investigar enfermedades humanas?
Estudiar enfermedades humanas en un insecto puede parecer inusual en un principio. Sin embargo, Drosophila comparte muchas características genéticas y biológicas con los seres humanos. Cerca del 60% de los genes de la mosca tienen una función equivalente en nuestro organismo, y hasta el 75% de los genes relacionados con enfermedades humanas tienen un gen homólogo en Drosophila (5). Por ejemplo, Drosophila tiene conservado el gen CFTCR, de sus siglas en inglés Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, cuya mutación es responsable de la fibrosis quística en humanos. La mutación del gen de Drosophila homólogo al CFTR humano (dCFTCR) produce síntomas muy similares a los observados en los pacientes (5). Este alto grado de conservación genética permite a los investigadores estudiar cómo las mutaciones en estos genes afectan la función celular, cómo contribuyen a la aparición de enfermedades y abren la puerta al diseño de nuevos tratamientos.
Además, a diferencia de otros organismos de experimentación a los que estamos más acostumbrados como roedores, Drosophilatiene características prácticas que les dan cierta ventaja (5,6):
- Su corto ciclo de vida, de apenas dos semanas, permite observar varias generaciones en un período muy breve, lo que acelera la investigación y obtención de resultados.
- Las hembras pueden poner más de 70 huevos al día, por lo que se obtienen numerosas generaciones, lo que aporta robustez a la investigación.
- Estos organismos pueden vivir hasta 40-50 días en el laboratorio, por lo que en poco tiempo se pueden estudiar procesos que requieren meses e incluso años en otros organismos como el envejecimiento.
- Es fácil y barato de mantener en laboratorio, y cuenta con un genoma completamente secuenciado.
- Su genoma está secuenciado, lo que permite buscar los genes conservados respecto al genoma de humanos y modelizar enfermedades.
- Hay una gran disponibilidad de herramientas genéticas para modificar su genoma y reproducir las condiciones observadas en los pacientes.
Contribuciones de Drosophila a la investigación de enfermedades raras
Entre las múltiples aplicaciones de Drosophila, una de las más destacadas es su uso para estudiar enfermedades raras, que suelen tener un origen genético y manifestarse en las primeras etapas de la vida. De hecho, en España 7 de cada 1.000 recién nacidos en el 2023 presentó un defecto congénito, en su mayor parte considerados raros aunque no todos los casos pueden llegar a diagnosticarse (7). Por ello, la mosca del vinagre puede no sólo ser un organismo para estudiar este grupo de enfermedades, sino para el diagnóstico de las mismas. Por ejemplo, se han desarrollado modelos de moscas para enfermedades como la distrofia muscular de Duchenne, la fibrosis quística, trastornos metabólicos, esclerosis lateral amiotrófica o el síndrome de Huntington (5). En cada caso, los modelos de enfermedades en moscas permiten reproducir características específicas de estas enfermedades y probar intervenciones genéticas o farmacológicas.
Enfermedades musculares
Las distrofias musculares son un grupo de enfermedades que afectan a los tejidos o células musculares. Entre ellas se encuentra la Distrofia Muscular de Duchenne que es un desorden raro y progresivo del músculo por mutaciones en el gen de la distrofina, ocasionando la pérdida de su función y de la independencia del individuo que la padece. Los modelos de Drosophila que expresan una forma mutada del gen de la distrofina reproducen la degeneración muscular, el deterioro de la locomoción y el compromiso de la función muscular observados en los pacientes (5). Además, el uso de estos modelos ha permitido avanzar con los mecanismos por los que se produce degeneración muscular como es la pérdida de la comunicación -o sinapsis- entre el sistema nervioso y el músculo (8). Utilizando estos modelos los investigadores han testado fármacos ya aprobados para otras enfermedades que han demostrado revertir el desgaste muscular.
Trastornos metabólicos
Los trastornos de aminoácidos (TAA) son un grupo muy amplio de enfermedades metabólicas hereditarias poco frecuentes individualmente, con una gran heterogeneidad en los síntomas clínicos, pero que en conjunto afectan a más de 1 de cada 6.500 nacidos vivos. Un ejemplo de estas enfermedades es la deficiencia de NGLY1, una enfermedad rara que afecta a 75 personas en todo el mundo (datos del 2021, (9)), caracterizada por problemas del desarrollo motor, discapacidad intelectual, convulsiones, enfermedad del hígado y otras alteraciones. Utilizando Drosophila, los científicos han podido identificar compuestos químicos que atenúan los síntomas en las moscas, proporcionando pistas valiosas para el desarrollo de terapias humanas (5).
Enfermedades neurodegenerativas
La mosca se utiliza ampliamente como organismo modelo para estudiar enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, se ha utilizado para estudiar la Esclerosis Lateral Amiotrófica, o más conocida por sus siglas en español ELA, una enfermedad neurodegenerativa de las neuronas motoras que afecta a 7 de cada 100,000 personas en todo el mundo y acaba con debilidad y atrofia muscular. El modelo de Drosophila para estudiar esta enfermedad se basa en la mutación de genes asociados con la enfermedad en humanos que están conservados en la mosca y ha permitido estudiar los mecanismos de degeneración de las neuronas motoras (5). Otro ejemplo de modelos de enfermedades neurodegenerativas raras es el Síndrome de Huntington, que afecta a 1-9 de cada 100,000 personas y causa la degeneración de áreas del cerebro destinadas a coordinar y facilitar los movimientos, así como alteraciones cognitivas y psiquiátricas. La enfermedad de Huntington está causada por una mutación en el gen de la huntingtina , que conduce a la producción de una forma anormal de la proteína que se acumula provocando daños en las neuronas. Se han utilizado modelos de Drosophila que expresan formas mutantes de esta proteína para estudiar las consecuencias moleculares y celulares de esta proteína alterada y diseñar o probar nuevos tratamientos (5).
Tumores poco frecuentes
Otro ejemplo es la utilización de moscas en el estudio de cánceres raros, como el carcinoma adenoide quístico, un tumor que afecta a la cabeza y el cuello y tiene una incidencia menor a 1 caso por cada 100,000 habitantes. En este contexto, se desarrollaron moscas transgénicas que replicaban las características genéticas del tumor de un paciente, lo que permitió identificar una combinación de fármacos que, al ser administrada al paciente, mostró resultados prometedores (10).
Además, las moscas han sido cruciales para estudiar trastornos neurológicos complejos, como el autismo, que a menudo acompaña a ciertas enfermedades raras. Al modelar mutaciones específicas asociadas con el espectro autista en Drosophila, los investigadores han logrado identificar alteraciones funcionales en los genes implicados y explorar posibles terapias.
Limitaciones del modelo de Drosophila
A pesar de sus numerosas ventajas, existen diferencias anatómicas y fisiológicas importantes entre las moscas y los humanos que limitan su capacidad para modelar ciertas enfermedades. Por ejemplo, las moscas carecen de un sistema inmunológico adaptativo como el nuestro, lo que dificulta estudiar algunas enfermedades infecciosas o desarrollar terapias basadas en células inmunitarias modificadas, como las novedosas CAR-T o inmunoterapias diseñadas inicialmente para los tumores de células de la sangre.
Por otro lado, aproximadamente el 40% de los genes humanos no tienen un equivalente en Drosophila, y algunos procesos biológicos, como los comportamientos cognitivos complejos, no pueden ser replicados completamente en este modelo. Sin embargo, los científicos han encontrado formas de superar estas limitaciones, como la introducción de genes humanos en las moscas para estudiar su función en un entorno biológico controlado. Por ejemplo, Drosophila contiene un gen similar a la proteína precursora amiloide, pero esta proteína no produce el péptido Abeta42, responsable de la progresión de la enfermedad de Alzheimer. La inserción de la secuencia de Abeta42 humana produce el péptido Abeta42 y las moscas muestran una neurodegeneración progresiva, como en los humanos (11). De la misma forma, para el estudio del Síndrome de Huntington, se ha introducido el gen humano de la huntingtina, cuya mutación es responsable de esta condición y en la mosca replica los síntomas observados en humanos (5).
El futuro de Drosophila en la medicina personalizada
La investigación con Drosophila está evolucionando rápidamente gracias a las nuevas tecnologías genómicas. Una de las estrategias más prometedoras es el uso de lo que se conoce como "avatares genéticos", moscas diseñadas para portar las mismas mutaciones genéticas que un paciente específico o las mutaciones que portan la mayor parte de los pacientes de una condición. Aunque parezca un terreno más cercano a la ciencia ficción, el investigador Ross Cagan (Universidad de Glasgow) lleva años generando moscas avatares de diferentes modelos de cáncer como colon, tiroides, mama, páncreas y pulmón (12). Estos modelos permiten probar diferentes tratamientos en las moscas antes de aplicarlos en humanos, acelerando el desarrollo de terapias personalizadas. Como prueba de ello, en 2011 la FDA (La Administración de Alimentos y Medicamentos Estadounidense) aprobó el primer fármaco contra el cáncer medular tiroideo, un tumor neuroendocrino poco frecuente, mediante el cribado de diferentes fármacos que ya se utilizaban para otras condiciones. El fármaco de AstraZeneca encontrado por el grupo de Cagan demostró su efectividad en estos modelos avatares de moscas en los que se había administrado (13).
Otro ejemplo de ello podría ser el caso de cáncer de colon de un paciente de 53 años resistente a los tratamientos con los que se le había tratado. Los investigadores, como primer paso para generar un modelo personalizado de Drosophila, secuenciaron el tumor del paciente, es decir, buscaron las mutaciones responsables del tumor y buscaron los genes homólogos en la mosca. Tras mutar esos genes en la mosca, se le administraron multitud de fármacos e incluso combinaciones de ellos para ver cuál tenía más efectividad en ese tumor y poder tratar al paciente (14). Y es que, aunque pueda parecer algo inusual, la medicina personalizada de la mosca al humano puede ser una estrategia muy útil, sobre todo en los casos de tumores o enfermedades raras, en los que los pacientes no tienen tiempo para esperar el desarrollo de un nuevo fármaco o bien por la rápida progresión de la enfermedad o por las consecuencias irreparables del avance de la misma.
Por último, varios equipos de investigadores llevan años estudiando el glioblastoma (GB) usando Drosophila como modelo experimental. Este tumor cerebral raro y agresivo afecta a 3 de cada 100,000 habitantes, con una media de supervivencia de 15 meses desde el diagnóstico. El grupo de Renee Read y John B. Thomas del Salk Institute en California desarrolló en 2009 un modelo de glioblastoma con las mutaciones más frecuentes observadas en los pacientes (15). Este modelo reproduce la rápida infiltración del tumor y los procesos de neurodegeneración asociados, también observado en los pacientes que presentan síntomas neurológicos. Distintos laboratorios han avanzado en el conocimiento de los mecanismos moleculares y celulares que subyacen a la compleja biología del tumor y en nuevas estrategias para tratar a los pacientes.
Aunque estos ejemplos demuestran la utilidad de la mosca, todavía queda trabajo por hacer para entender estas enfermedades, diagnosticarlas, poder tratar a los pacientes a tiempo con el mejor fármaco posible, evitando la resistencia y la progresión de la enfermedad, con el fin último de mejorar su calidad de vida. Sin embargo, la integración de técnicas de secuenciación masiva y análisis computacional con modelos de Drosophila está abriendo nuevas oportunidades para entender enfermedades raras y descubrir terapias innovadoras. A pesar de enfrentar limitaciones, sus características genéticas, la facilidad de uso y la capacidad para modelar enfermedades humanas tienen un papel esencial en la investigación biomédica, y su contribución seguirá creciendo a medida que avancemos hacia una medicina más personalizada y efectiva. En el caso de las enfermedades raras, los bajos costes de mantenimiento permiten diseños experimentales eficientes que se ajustan al corto presupuesto dedicado a cada enfermedad rara y ultra rara específica. Así, con cada descubrimiento, la pequeña mosca del vinagre nos recuerda que incluso los organismos más simples pueden ofrecer soluciones a los problemas más complejos de la humanidad.
Referencias
- (1) Rare diseases - European Commission
- (2) Modell, B., Darlison, M., Birgens, H., Cario, H., Faustino, P., Giordano, P. C., … Theodorsson, E. (2007). Epidemiology of haemoglobin disorders in Europe: an overview. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 67(1), 39–70. https://doi.org/10.1080/00365510601046557
- (3) Hughes, D. A., Tunnage, B., & Yeo, S. T. (2005). Drugs for exceptionally rare diseases: do they deserve special status for funding?. Qjm, 98(11), 829-836.
- (4) ENSERio, E. (2009). Estudio sobre situación de Necesidades Sociosanitarias de las personas con Enfermedades Raras en España.
- (5) Casas-Tintó, S. (2024). Drosophila as a Model for Human Disease: Insights into Rare and Ultra-Rare Diseases. Insects, 15(11), 870.
- (6) La mosca que conquistó la ciencia: 'Drosophila melanogaster', Muy Interesante https://www.muyinteresante.com/ciencia/63732.html
- (7) Informe ReeR 2023: Situación de las Enfermedades Raras en España. Diciembre 2023
- (8) Sidisky, J. M., Winters, A., Caratenuto, R., & Babcock, D. T. (2024). Synaptic defects in a drosophila model of muscular dystrophy. Frontiers in Cellular Neuroscience, 18, 1381112.
- (9) NGLY1 Deficiency - Symptoms, Causes, Treatment | NORD
- (10) Bangi, E., Smibert, P., Uzilov, A. V., Teague, A. G., Gopinath, S., Antipin, Y., … & Cagan, R. L. (2021). A Drosophila platform identifies a novel, personalized therapy for a patient with adenoid cystic carcinoma. Iscience, 24(3).
- (11) Casas-Tinto, S., Zhang, Y., Sanchez-Garcia, J., Gomez-Velazquez, M., Rincon-Limas, D. E., & Fernandez-Funez, P. (2011). The ER stress factor XBP1s prevents amyloid-β neurotoxicity. Human molecular genetics, 20(11), 2144-2160.
- (12) Vidal, M., Wells, S., Ryan, A., & Cagan, R. (2005). ZD6474 suppresses oncogenic RET isoforms in a Drosophila model for type 2 multiple endocrine neoplasia syndromes and papillary thyroid carcinoma. Cancer research, 65(9), 3538-3541.
- (13) Wells Jr, S. A., Gosnell, J. E., Gagel, R. F., Moley, J., Pfister, D., Sosa, J. A., … & Schlumberger, M. (2010). Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer. Journal of Clinical Oncology, 28(5), 767-772.
- (14)Bangi, E., Ang, C., Smibert, P., Uzilov, A. V., Teague, A. G., Antipin, Y., … & Cagan, R. L. (2019). A personalized platform identifies trametinib plus zoledronate for a patient with KRAS-mutant metastatic colorectal cancer. Science Advances, 5(5), eaav6528.
- (15) Read, R. D., Cavenee, W. K., Furnari, F. B., & Thomas, J. B. (2009). A drosophila model for EGFR-Ras and PI3K-dependent human glioma. PLoS genetics, 5(2), e1000374.
Teresa de los Reyes Corrales
Doctora en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid.
Sergio Casas Tintó
Doctor en CC Biológicas por la Universidad Complutense de Madrid.
Licenciado en Biología por la Universidad Complutense de Madrid.
