Durante su intervención en la jornada de Oncología de Precisión celebrada en MD Anderson Cancer Center Madrid - Hospiten, el Dr. Enrique Cubedo explicó cómo la secuenciación genética permite anticiparse al cáncer y diseñar estrategias preventivas personalizadas.
Una de las ideas clave que trasladó el oncólogo médico fue que ya no se trata solo de tratar el cáncer cuando aparece, sino de entender las alteraciones moleculares que lo provocan para poder actuar antes de que lo haga. Gracias a la secuenciación de genes, hoy es posible detectar mutaciones hereditarias que aumentan el riesgo de desarrollar determinados tumores y tomar decisiones médicas con antelación.
Transcripción editada de la ponencia del Dr. Enrique Cubedo
El Doctor Ricardo Cubedo ya ha participado en algún otro foro de la revista. Es oncólogo médico, investigador clínico en el Hospital MD Anderson Madrid - Hospiten y en el Hospital Universitario Puerta de Hierro de Madrid. Completó su formación internacional en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York y tiene dedicación preferente a los pacientes con sarcoma, cáncer de mama, cáncer hereditario, forma parte de las unidades multidisciplinarias de sarcomas, sarcoma retroperitoneal y consejo genético del cáncer hereditario. Además de gran divulgador, como son los cuatro ponentes que nos van a acompañar hoy, es miembro del Comité Permanente de Expertos de la Agencia Europea del Medicamento sobre la evaluación de nuevos tratamientos contra el cáncer y nos va a hablar del cáncer hereditario y de qué debemos hacer si tenemos la sospecha de estar en riesgo de poder tener un cáncer hereditario.
Composición molecular del cuerpo humano
Las personas, como todos los animales, estamos constituidos prácticamente de lo mismo que comemos, de moléculas muy grandes que llamamos macromoléculas, que son proteínas, azúcares o hidratos de carbono y grasas. Las proteínas nos dan la estructura y prácticamente todo lo que funciona en nuestro organismo es una proteína. Habrán oído hablar muchas de ellas. Cada vez que respiramos transportamos la sangre, el oxígeno, con una proteína que se llama la hemoglobina, cada vez que comemos regulamos el azúcar con una proteína que se llama insulina.
A muchos de ustedes les habrán dicho el médico: tiene los enzimas hepáticos así o asá. Las enzimas hepáticas son proteínas. Todas las reacciones químicas que tienen lugar en el organismo tienen lugar gracias a enzimas y todas ellas son proteínas, son las máquinas del organismo. Los azúcares nos dan energía sobre todo a corto plazo. Los lípidos son nuestro almacén de energía. Y nos sirven para estructuras muy especializadas como el propio cerebro, que fundamentalmente es una masa de grasa. Pero hay una cuarta, una cuarta tipo de moléculas grandes de las cuales estamos compuestos, que son los ácidos nucleicos, de los cuales el más prestigioso es el ADN, del cual todos han oído hablar y del cual hoy nos vamos a referir.
El ARN, pues a raíz del COVID, también seguro que a todos ya nos suenan las vacunas de ARN. ADN y ARN son ácidos nucleicos, forman parte de nuestro organismo y se encargan de gestionar dentro de nuestro cuerpo la información. Ninguna máquina funciona sin información y nosotros tampoco. Nuestro organismo tiene que saber cómo metabolizar el azúcar. Nuestro organismo tiene que saber cómo acelerar o frenar el corazón y tiene que saber cómo crecer. Todo eso, toda esa información está guardada dentro del ADN de los ácidos nucleicos y tiene que mantenerse a lo largo de toda nuestra vida porque si no, la semana que viene yo podría ser una jirafa y no voy a ser una jirafa, voy a seguir siendo una persona. Y además tiene que mantenerse a lo largo de toda la vida de la especie.
Genética y herencia: diferencias clave
La información de cómo funciona un ser humano tengo yo que transmitirla a mi descendencia. Cuando hablamos de mantenimiento de la información a lo largo de la vida del individuo, nos referimos a esto como genética. Y cuando hablamos del mantenimiento de la información a lo largo de la vida de la especie, es a lo que nos referimos como herencia y son de las dos cosas que vamos a hablar hoy. Y lo primero y más importante es que genética y herencia no son exactamente lo mismo. Son conceptos parecidos, pero no son igual. Muchas veces alguien dice, tengo algo genético, a ver si esto va a ser genético. Ya van a ver cómo es importante diferenciar una cosa de la otra.
Vamos a empezar por la genética. ¿Qué es un gen? Todos hemos oído hablar de los genes, pero ¿Qué demonios es un gen? ¿Qué es eso? ¿Cómo funciona?, ¿Por qué les he explicado antes lo de las proteínas? ¿Por qué me he parado tanto en las proteínas? ¿Por qué me he detenido en explicarles que todo aquello que funciona en nuestro organismo, todas las reacciones químicas, todos los movimientos, todos los procesos, están en base a proteínas? Pues porque un gen es una pieza de ADN, de información genética que tiene la información necesaria para que nuestro organismo sintetice una proteína y esa proteína da lugar a una función. Por ejemplo, nuestro músculo se contrae, lo cual es una función, gracias a que está formado por un haz de dos proteínas que se llaman actina y miocina, que hacen una especie como de cosas así, se deslizan la una con la otra. Bueno, pues la actina hay un gen que le dice a nuestro cuerpo cómo sintetizar la actina, hay otro gen que le dice a nuestro cuerpo cómo sintetizar la miocina.
Un gen, una proteína, una función. Y eso podríamos multiplicarlo por mil en nuestro cuerpo. Si el gen es un gen malo, vamos a tener una proteína que es una proteína mala y vamos a tener una función que es una función defectuosa. Y si ese gen da lugar a una proteína que de alguna manera puede modificar el comportamiento de la célula y hacerle adquirir aquellas características que definen al cáncer, como multiplicarse rápidamente, como convertirse en una célula inmortal, cómo eludir el sistema inmunitario, cómo desprenderse del lugar donde ha nacido, viajar a través de la linfa o de la sangre, implantarse en otro sitio y dar lugar a metástasis. Entonces, estamos hablando de un oncogen, una oncoproteína y un cáncer.
No hay ningún cáncer que no siga este patrón. Por tanto, el cáncer es siempre una enfermedad genética. que no hereditaria. Es siempre una enfermedad genética porque siempre ha sucedido que algunos genes se han estropeado en algún momento y han dado lugar a proteínas defectuosas que dan lugar a cambios que llevan al cáncer. Por tanto, el cáncer es una enfermedad genética siempre. Eso no quiere decir que esos genes estropeados pasen a la descendencia, lo cual sería que no solamente fuera genético, sino que fuera hereditario. Y eso sucede solamente aproximadamente en uno de cada diez casos de cáncer. Por tanto, todos los cánceres genéticos, uno de cada diez hereditario. Hacemos un poquito de herencia.
La herencia de las mutaciones genéticas: ¿qué probabilidad de heredar el riesgo?
Tenemos aquí a David. Y David, como hemos dicho, está compuesto de células, nos fijamos en una célula de su colon, por ejemplo, y en un momento dado, en el ADN de esa célula del colon, suceden una serie de cambios, una serie de mutaciones. Empiezan a funcionar unas proteínas que no debieran y esa célula empieza a cambiar, empieza a transformarse y acaba teniendo un cáncer de colon. Enfermedad genética, porque se han estropeado los genes en las células del cáncer de colon. ¿Va a heredar el cáncer o la propensión a tener al cáncer? Y la respuesta, naturalmente, en este caso es que no, porque las mutaciones que hay en el colon de David no tienen ninguna manera de llegar hasta su hijo, porque los únicos genes que llegan a su hijo están en un lado bien distinto del colon. Están en los espermatozoides o en los óvulos, si fuera su mujer, que son completamente sanos, porque aquellos genes se estropean en unas células del colon y no en las de la retina, ni en las de la piel, ni en las del hígado, ni en las de la uretra, exclusivamente en las del colon. Pero todas las demás son perfectamente sanas, incluidas aquellas que sirven para transmitir la información a la siguiente generación.
Por tanto, tenemos un cáncer de colon que es genético, pero que no es hereditario. ¿Qué pasaría si esas mismas mutaciones ocurrieran? hubieran sucedido en los espermatozoides del padre de David. En ese caso, sí, esas mutaciones habrían pasado, vía el espermatozoide de su padre, a David. Y como todas las células que tiene este hombre vienen de aquí y de ningún otro sitio, salvo el óvulo de su madre, naturalmente, esa mutación estaría en todas. Y cada una de las células de su cuerpo, incluidas las del colon. Y ahora sí, estas mutaciones, como están en todas las células de su cuerpo, además de estar en el colon, estarán en la retina, estarán en el hígado, estarán en la piel, estarán en los espermatozoides y esa mutación que apareció aquí en algún momento va pasando de generación en generación y dando lugar a la posibilidad de tener cáncer de colon.
El papel de la edad en el cáncer hereditario
A uno lo llamamos cáncer esporádico y al otro lo llamamos cáncer hereditario. En realidad, las cosas son un poquito más complejas, no es una sola mutación la que ocasiona el cáncer en la inmensa mayoría de los casos, sino una acumulación de mutaciones. Pasa un poco lo mismo con las células que con las personas, que se te va agregando el carácter poco a poco con la vida según te van pasando cosas. Y ya te conviertes en un cascarrabias. Te va pasando a lo largo del tiempo según vas adquiriendo experiencias que no te gustan. Por eso el cáncer es una enfermedad en general de personas mayores. Porque necesitas ir acumulando esas mutaciones que van transformando poco a poco las células de normales en cancerosas.
¿Qué pasa con el cáncer hereditario? Pasa que tú ya naces aquí, tú necesitas 30 años para llegar a este punto e ir adquiriendo mutaciones, pero si tú ya has recibido algunas de esas mutaciones de fábrica, si las has recibido ya de tu padre o de tu madre, ya naces a mitad de camino. Ya naces con algunas mutaciones que ya les hace falta menos camino para convertirse en cascarrabias, ya les falta menos camino para convertirse en cancerosas. Y por eso, una señal importante del cáncer hereditario, no la única, como veremos, es la juventud.
Una de las cosas que hace sospechar que en una familia hay alguna mutación que va pasando de generación en generación y que aumenta la propensión al cáncer es que el cáncer aparece antes de lo que cabría esperar si fuera un cáncer esporádico, si no fuera genético. Podemos ver cáncer de mama con mujeres de 30 años, podemos ver cáncer de próstata con hombres de 40 años, cuando lo normal es por encima de los 70. Esto es muy importante. Nunca se hereda el cáncer, siempre se hereda el riesgo de contraerlo. Cuando a una persona le diagnosticamos una condición genética, siempre tenemos que invertir tiempo en decirle: 'No, es usted un enfermo. No le hemos diagnosticado ninguna enfermedad. Es tan enfermo usted como accidentado. Es una persona que conduce sin cinturón de seguridad, una persona que conduce sin cinturón de seguridad no es un accidentado, es una persona. Que tiene más riesgo de tener un accidente grave o más riesgo de morir si tiene un accidente grave, usted tiene más riesgo de tener un cáncer, pero no es una persona que tenga una enfermedad.
Heredamos el riesgo, no el cáncer
Nadie nace con cáncer, pero sí que hay gente que nace con más riesgo de tener cáncer o de tener algunos cánceres, y a eso es a lo que nos referimos cuando hablamos de cáncer familiar, de cáncer hereditario y mal llamado, y ustedes ahora ya lo entienden, de cáncer genético. Entonces, si este David ha heredado esa mutación de su padre, lo tiene en todas las células de su cuerpo, incluidos sus espermatozoides, por supuesto, todos sus hijos van a tener cáncer. No, no por dos motivos: uno, las leyes de la herencia. Y otro, algo que se llama la penetrancia, los caprichos de la penetrancia, que no lo entendemos todavía muy bien.
La herencia, hemos dicho que todas las células de David, incluidos sus espermatozoides, tenían una mutación, que la ponemos aquí en rojo, pero nos hemos dejado un detalle importante: todas las células de su cuerpo tienen dos copias de cada gen. Una de su padre, otra de su madre. A nosotros no nos dicen que tenemos 48 cromosomas, nos suelen decir que tenemos 24 pares de cromosomas. Vaya manera más tonta de decirlo. No es tonta porque son iguales. Tengo dos cromosomas 1, dos cromosomas 2, dos cromosomas 3, uno de mi padre y uno de mi madre y de cada gen que yo tenga, el de la hemoglobina, por ejemplo, que hemos mencionado, tendré una copia de mi padre, una copia de mi madre y David heredó únicamente una copia mala de su padre, pero no de su madre.
Las leyes de la herencia: dos copias de cada gen
He dicho que todas las células de su organismo tienen dos copias de cada gen y no es cierto porque hay unas que solamente tienen una copia y son precisamente los espermatozoides o los óvulos, si fuera una mujer, y tienen una copia porque el óvulo de la mujer con la cual vaya a procrear tendrá otra copia y así su hijo volverá a tener dos copias de cada gen. Si los espermatozoides tuvieran dos copias de cada gen y los óvulos de su mujer tuvieran dos copias de cada gen, su hijo tendría cuatro copias de cada gen y sería biológicamente inviable.
¿Y qué pasa? Pues como cada célula tiene una copia buena y una copia mala y esto se hace por puro azar, aproximadamente la mitad de sus espermatozoides les habrá caído una copia mala. La del padre, la mitad de los espermatozoides le habrá caído una copia buena, la de la madre, y luego, azarosamente, exactamente como si tiráramos una moneda al aire, aproximadamente la mitad de sus hijos adquirirán una copia buena y por mucho que sean de su hijo, ya no tendrán el riesgo genético del cáncer ni lo pueden transmitir y la otra mitad sí lo habrán heredado.
No quiere decir que exactamente el 50%, esto es como tirar una moneda. Yo puedo tirar una moneda tres veces y me puede salir tres veces cara, es puro azar, pero si la tiro 3. 000 veces no me va a salir 3. 000 veces cara, más o menos me saldrá 1. 500 veces cara y 1. 500 veces cruz. De manera que cuando tenemos pacientes que tienen un riesgo genético de padecer cáncer, lo transmiten aproximadamente al 50% de su descendencia. Y esa es una labor importante nuestra, de nuestro trabajo, distinguir quiénes heredaron la copia buena, quiénes heredaron la copia mala.
El caso de Angelina Jolie: ¿todos los portadores de BRCA1 tendrán cáncer?
Los caprichos de la penetrancia. Angelina Jolie nos ha ayudado mucho a los que hacemos genética del cáncer porque es el caso más conocido. Angelina Jolie tenía una copia errónea del gen BRCA1 en su cromosoma 17 y eso le daba un riesgo elevado de tener cáncer, muy elevado, hasta el punto de que en estos casos a veces se recurre a la extirpación preventiva de ambos pechos. ¿Quiere decir eso que todas las angelinas o Olyses que tengan una mutación en el gen BCRA, todas van a tener cáncer de mama? No. Esto se llama penetrancia y significa que no todas. Seis, siete de cada diez van a tener un cáncer de mama. Tres, cuatro morirán de viejas, aunque no se hubieran extirpado los pechos, sin llegar a tener nunca un cáncer de mama. De modo que aquellas personas a las cuales les hacemos un diagnóstico genético de riesgo al cáncer, de ninguna manera es una condena.
El diagnóstico genético: no es una condena, es una oportunidad para la prevención
Es una probabilidad, a veces grande, a veces pequeña, y en eso consiste nuestro trabajo, intentar aproximar esa probabilidad de tener que cáncer. Pero muchas personas pueden tener una mutación que propende al cáncer y nunca tener un cáncer. De la misma manera que una persona puede fumarse hasta los brazos de sus vecinos y no tener nunca cáncer de pulmón, circular siempre con tres copas de más y cinturón de seguridad y nunca tener un accidente de coche. ¿Cómo sospechamos que en nuestra familia pueda haber un gen de estos que pasa de generación en generación que aumenta la probabilidad de tener cáncer? Pues lo primero que uno piensa es que hay muchos casos de cáncer, no siempre es así.
Hay familias en las cuales hay mucho cáncer porque hay muchos familiares o porque son muy longevos. O porque se llevan muy bien y todos se cuentan todas las enfermedades en Semana Santa y en Navidad, en los cumpleaños, bodas, bautizos y entierros. Esto nos pasa mucho en la consulta. ¿En su familia ha habido mucho cáncer? No. Vamos a empezar por el principio: su padre, no, se fue a comprar tabaco y no volvió. Su madre es hija única. Dices ¿cómo va a haber mucho cáncer en su familia si no hay familiares? Y, al contrario, hay gente que dice: 'es que hay una barbaridad de cáncer en mi familia. Once hermanos, centenarios todos, conoce que le pasó hasta a los primos terceros.' Entonces, parece que hay mucho cáncer, pero no.
En principio, el que haya muchos casos, sobre todo si hay un desbalance en una rama, la del padre o de la madre, respecto a la otra, resulta sospechoso. No siempre, pero que sean cánceres del mismo tipo, todos intestinales, todos de la piel, todos de la mama o algunos de ellos relacionados. Por ejemplo, mama y ovario están muy relacionados, este casi es el que más nos importa. El que, si hay mucho cáncer, incluso se parece, pero es de un cáncer frecuente y todos son a los 70. A los 80 años nuestra sospecha baja muchísimo. La consanguinidad. Si ha habido cinco casos, la sospecha es mucho más alta. Si son cuatro hermanos y un tío, que si es un primo segundo, la bisabuela, la tatarabuela y el repartidor del gas que pasaba por allí.
Que tengan tumores dobles, que en la familia haya una mujer que haya tenido cáncer en las dos mamas, que haya tenido una persona que haya tenido a lo largo de su vida dos cánceres de colon, un cáncer de colon y una recaída, sino dos cánceres de colon fetén desde el principio. Los tumores bilaterales, como el doble de la mama, o los casos atípicos. Por ejemplo, uno muy característico es cáncer de mama en el varón y nos dice, mi tío Paco tuvo, porque siempre en la consulta siempre se nombra a la familia por el nombre, mi tío Paco tuvo cáncer de mama, ya poquito más hay que preguntar, ya hay una sospecha alta de cáncer en esa familia.
No estudiamos a personas, estudiamos familias
Así pues, hemos dicho que 10% de los cánceres tienen una propensión familiar de origen hereditario, pero si nos fijamos en personas que tengan cáncer por debajo de los 40 años, la cosa se duplica. Y si son personas jóvenes que tienen antecedentes familiares significativos, la cosa puede llegar al 40%. Lo primero que hacemos es diagnosticar a las familias, es decir, en su familia hay un gen que pasa de generación en generación que aumenta la propensión al cáncer o eso no lo hay, y eso significa no estudiar a la persona que acude a nuestra consulta.
A veces, acude una persona y decimos, pues esa es su madre a la que nos gustaría estudiar. Segundo, diagnosticar a los sujetos, una vez ya tenemos identificado en esta familia existe este gen que aumenta la probabilidad de cáncer, empezamos a explorar, a ti te ha tocado, a ti no te ha tocado, a ti te ha tocado, a ti no te ha tocado, como hemos visto antes. Las personas que no lo han heredado tienen el mismo riesgo que cualquiera de la población de su edad y no tienen que hacer nada especial y tampoco lo pueden transmitir. Lo tercero que hacemos es pronosticar, dependiendo de qué mutación, en qué gen, podemos decirle que tiene usted un poquito más de riesgo que la población general de tener este cáncer o estos cánceres, o tiene usted una probabilidad realmente alta de tener cáncer a lo largo de su vida y de qué cánceres. Y a partir de ahí empezamos a actuar para diagnosticar precozmente. ¿De qué manera?
Ya hemos comentado la mastectomía bilateral. La mastectomía bilateral, uno tiende a pensar que es una cirugía tremendamente desfiguradora y ya ven que no es así, se parece mucho más a una cirugía plástica de aumento de pecho o de disminución de pecho que a una cirugía de un cáncer de mama. Lo único es que antes de poner la prótesis de silicona o de lo que sea, se extrae la glándula mamaria. Los ovarios, cuando hay un riesgo muy alto de cáncer de ovario y la mujer ya ha tenido los hijos que quería tener y está cerca de la menopausia, ya lo tiene, esos ovarios solamente sirven para tener cáncer y hoy los podemos extirpar. De una manera muy, muy fácil, con cirugías laparoscópicas, incluso robóticas, con el cirujano ahí tranquilamente, no lleva ni guantes, la Coca-Cola está ahí al lado, no se ve, pero se la está tomando tranquilamente mientras se está operando al paciente, que es un procedimiento realmente simple.
No siempre hay que llegar a eso, quiero decir, casi todos los cánceres de colon vienen de un pólipo, de un pólipo que se maligniza, como hemos visto en la otra diapositiva de los colorines, va aumentando poco a poco mutaciones y cada vez va siendo más maligno. Y eso lleva mucho tiempo. La repetición de las colonoscopias nos permite, con esta cita por la cual pasa una corriente eléctrica y corta el pedículo del pólipo, esto es una imagen ideal y esto es una imagen real, ir quitando los pólipos según vayan saliendo y evitando que jamás, pasando los años, lleguen a cáncer.
El diagnóstico precoz cambia el pronóstico... incluso en cánceres agresivos
Pruebas de imagen. Muchas de nuestras pacientes con riesgo genético le recomendamos resonancia mamaria o la combinación de resonancia mamaria y mamografía. Podemos diagnosticar cánceres de mama así de pequeños, con una probabilidad de curación del 90% o más. Este es el tamaño que podría tener una mujer que se ha palpado un cáncer sin hacerse mamografías y la posibilidad de curarse disminuye drásticamente. Hemos hablado hace un momento de los TACs de torax de baja dosis de radiación. Así de pequeño podemos diagnosticar un cáncer de pulmón con una probabilidad de curarse del 90% o por encima, mientras que un cáncer de pulmón típico, que el paciente escupe sangre o tose o tiene dolor, hasta incluso puede curarse, pero con una posibilidad infinitamente menor que si ha sido diagnosticado precozmente. Incluso el temidísimo cáncer de páncreas, la mayor parte de las veces su pronóstico depende más de lo que crece antes de dar síntomas de que no se pueda curar.
Muchas veces estamos haciendo resonancias de cuerpo completo, resonancias de abdomen en busca de cáncer de páncreas. No es que sea especialmente pequeño, pero comparen el tamaño con el de riñón. Este es un cáncer de páncreas diagnosticado en una resonancia de rutina de diagnóstico precoz y este otro sería que es casi del doble del riñón, pues en un paciente que ya tiene síntomas.
Todos estos pacientes tienen infinitamente mejor pronóstico que si no hubiera sido así y todos se han diagnosticado porque sabían que tenían una predisposición general y han sido una predisposición hereditaria genética y han sido incluidos en un programa de diagnóstico precoz. Todo esto parece súper sofisticado, esto podría ser una muy buena portada de muy interesante y uno se imagina que la genética es algo así, la verdad es que hoy día se parece más a esto.
Aquí viene un policía de Alcalá de Henares haciendo en una foto una caquita de perro y aquí ven ustedes el bote, que está fotografiando porque le va a tomar una muestra, le va a sacar el ADN y le va a caer la multa a su dueño porque hay que registrar el ADN de los perros en algunos municipios, esto es genética pura. Entonces, la genética ya es una cosa muchísimo más cotidiana, muchísimo más del día a día y muchísimo más al alcance de todo el mundo.
